Errores del sistema inmunitario innato explican el 15% de los casos más graves por Covid

Uno de los enigmas que más ha intrigado a médicos e investigadores desde el inicio de la pandemia ocasionada por el SARS-CoV-2 es por qué algunas personas se infectan, pero apenas presentan síntomas, mientras que otras, sin patologías previas e incluso jóvenes, acaban desarrollando neumonías graves que les pueden incluso ocasionar la muerte.

Un mega consorcio integrado por centenares de centros de investigación y hospitales de todo el planeta, con una destacada participación española, ha hallado una de las piezas para comenzar a solventar ese rompecabezas. Tras analizar el genoma de 3.000 personas, han descubierto que en el 15% de los casos más graves de Covid está implicada una molécula clave de la primera línea de defensa del sistema inmunitario llamada interferón tipo I (IFN).

Han observado que, por un lado, una de cada 10 personas en estado grave tiene anticuerpos en su sangre que atacan a esta molécula, la eliminan e impiden así que el sistema inmunitario pueda orquestar una respuesta contundente contra el virus. Una especie de autosabotaje. Y por otro lado, que poco más de un 3 % de los casos de personas jóvenes sin patologías previas que acababan en la UCI presentan variaciones genéticas que provocan una pérdida de función del interferón.

Los resultados de estos dos estudios, enmarcados dentro de la iniciativa internacional Covid Human Genetic Effort y liderados por la Universidad Rockefeller de Nueva York y el hospital Necker de Niños Enfermos de París, se publican de forma simultánea en Science y abren la puerta a utilizar medicina personalizada para mejorar el pronóstico de los pacientes con Covid. Y es que poder identificar qué personas presentan variaciones genéticas o auto anticuerpos contra el Interferón permitirá detectar de manera precoz quiénes tienen un riesgo incrementado de desarrollar una forma grave de la enfermedad y aplicarles tratamientos más específicos.

El servicio de emergencias del organismo

El interferón dentro del sistema inmunitario actúa como el 112, organizando una respuesta de forma rápida y coordinada ante el ataque de un virus.

“Cuando hay una situación de emergencia, como un incendio, generalmente alguien llama al 112, que se encarga de organizar una respuesta de forma rápida y coordinada, avisando a bomberos, ambulancias, policía, protección civil. Cuanto más tarde en organizar esa respuesta, peores consecuencias tendrá el incendio. El interferón dentro del sistema inmunitario actúa como el 112 ”, explica a modo de analogía el investigador Icrea Javier Martínez-Picado de IrsiCaixa, coautor de ambos trabajos.

En 2006 se descubrió que una enfermedad rara endrocrina estaba ocasionada por autoanticuerpos que destruían el interferón. En la cohorte de pacientes Covid que estudiaba este consorcio internacional había dos personas que padecían esa enfermedad rara, “eso nos dio una pista y decidimos investigar si esos anticuerpos podrían estar implicados en la severidad de la patología por SARS-CoV-2”, afirma Martínez-Picado.

Los investigadores analizaron muestras de sangre de cerca de 1.000 pacientes con sintomatología grave y compararon los resultados con los de 663 personas asintomáticas y 1.127 individuos sin la infección. Observaron que el 10,2% de las personas ingresadas en la UCI con neumonías muy severas tenían esos anticuerpos que atacaban el interferón tipo I.

“Son previos a la infección, las personas ya eran portadoras y como consecuencia de esta disfunción inmunológica presentan manifestaciones de la Covid más severas y potencialmente mortales”, destaca el investigador de IrsiCaixa. Prácticamente la totalidad de pacientes con estos autoanticuerpos eran hombres y alrededor de la mitad tenían más de 65 años, lo que podría explicar la incidencia de la enfermedad sobre todo en varones mayores de esa edad.

Enfermedad grave en jóvenes

Que al menos un 3,5% de los jóvenes acaben en la UCI sin razón aparente ni patologías previas se debe a causas genéticas.

En el segundo estudio, centrado en pacientes jóvenes (menos de 50 años) sin patología previa que desarrollaron formas graves de Covid, los investigadores han hallado que determinadas variaciones de genes pueden generar una pérdida de función del interferón.

Tras secuenciar el genoma de 3.000 casos, entre pacientes y grupos control, identificaron “los mecanismos genéticos que hacen que al menos un 3,5% de los jóvenes acaben en la UCI sin razón aparente ni patologías previas”, dice la genetista Icrea Aurora Pujol, del Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), coautora de los estudios. En concreto, se trata de 8 genes de la vía del interferón -el 112- que presentan mutaciones que provocan la respuesta defectuosa frente al SARS-CoV-2 porque afectan la actividad de los interferones.

“Poder identificar mediante cribado previo qué pacientes pertenecen a ese 3,5% que tienen mutaciones en la vía del interferón nos permitirá elegir mejores tratamientos para cada individuo. Por eso, la medicina personalizada o genómica puede ser muy útil para diseñar ensayos clínicos dirigidos y luchar con esta y futuras pandemias”, concluye Pujol. El consorcio continúa trabajando para encontrar nuevas variantes genéticas que puedan afectar a otros aspectos de la respuesta inmunitaria de la Covid-19.

Para Rafa Mañez, médico e investigador de IDIBELL y del Hospital de Bellvitge, además de ceo de la Spin-off RemAb Therapeutics, que no ha participado en estos estudios, “el descubrimiento de estos mecanismos específicos y concretos en la Covid seguramente también tendrá mucho recorrido en otras enfermedades infecciosas graves, como las encefalopatías causadas por virus del herpe en que el paciente acaba en coma. Nunca se nos podría haber ocurrido que pudieran estar ocasionadas por un fallo de la inmunidad innata”.