Hay una frase que circula por internet y en posts con filtro de Instagram atribuida a Judith Stern (1943-2019), reconocida nutricionista especializada en obesidad y profesora de la Universidad de California: “La genética carga la pistola, pero el medioambiente aprieta el gatillo”. En algunos casos, sin embargo, la genética parece no conformarse con cargar la pistola. También quiere apretar el gatillo.
Algo así, al parecer, es lo que sucede con un gen muy concreto y que lleva tiempo siendo objeto de investigación: el ApoE, un gen que proporciona instrucciones para producir una proteína (la apolipoproteína E) que se combina con el colesterol y otras grasas para transportarlas por todo el cuerpo. Este gen se presenta en tres formas, conocidas como alelos: ApoE2, ApoE3 y ApoE4. Cada persona hereda un alelo ApoE de sus progenitores biológicos. Es decir, que todas las personas tienen dos alelos que pueden dar lugar a seis combinaciones diferentes: E2-E2, E2-E3, E2-E4, E3-E3, E3-E4, E4-E4. Cuál sea la combinación genética de estos dos alelos puede marcar considerablemente, por ejemplo, el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer en una persona.
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“Se sabe que si tienes un gen ApoE4, tienes más posibilidades de tener amiloide en el cerebro y, por lo tanto, de desarrollar en el futuro la demencia de Alzheimer. Por otro lado, tener un gen ApoE2 reduce la probabilidad de tener esta proteína en el cerebro y, por lo tanto, también disminuye el riesgo de desarrollar la enfermedad”, explica a La Vanguardia Gemma Salvadó, investigadora asociada en la Universidad de Lund (Suecia).
Hace un par de años, como investigadora del Barcelona Beta Brain Research Center (BBRC) de la Fundación Pasqual Maragall, Salvadó participó en un estudio que demostró que una persona con dos copias del alelo ApoE2 no solo veía reducido el riesgo de desarrollar alzhéimer, sino que en caso de desarrollarlo contaba con una mayor reserva cerebral. Por tanto, además tenía una protección adicional contra el alzhéimer que le permitiría afrontar mejor el envejecimiento y las consecuencias de esta enfermedad.
Tener un gen ApoE2 disminuye el riesgo de desarrollar alzhéimer
“En nuestro estudio vimos que las personas con una combinación ApoE2-ApoE3 demostraban una mayor protección a nivel de volumen del cerebro en comparación con las personas con una combinación ApoE3-ApoE3. A su vez, las personas con una combinación ApoE2-ApoE2 estaban más protegidos, en particular en las regiones que se consideran más sensibles a atrofiarse con la patología de Alzheimer”, explica la investigadora. Salvadó señala como hipótesis de esta protección extra que las personas con dos alelos ApoE2 cuenten con más materia gris en áreas asociadas con la reserva cognitiva, algo que les permitiría aumentar la capacidad de resiliencia del cerebro cuando las áreas principales donde afecta el alzhéimer comienzan a deteriorarse.
El caso contrario, tener dos alelos ApoE4, según ha hallado otro estudio reciente publicado por la revista Nature y liderado por investigadores del Hospital de Sant Pau en Barcelona, es prácticamente una condena genética a sufrir alzheimer, ya que cumple los tres requisitos que definen una enfermedad genética hereditaria. Por un lado, que todos los afectados desarrollan la enfermedad (a menos que mueran antes por otras causas). Por otro, que la edad de inicio de los síntomas es predecible. Y, por último, que el proceso de la enfermedad a partir del inicio de síntomas también es predecible. Concretamente, según los resultados del estudio, si se heredan dos copias de la variante APOE4, todo el proceso asociado a la enfermedad de Alzheimer se adelanta unos nueve años respecto a los casos no hereditarios. Es decir, el inicio de los síntomas se produce a una media de edad de 65 años, en lugar de 74; la demencia ocurre a los 74, en lugar de a los 83; y la muerte llega a los 80, en vez de a los 89.
Los investigadores Juan Fortea y Víctor Montal del Hospital de Sant Pau han descubierto una nueva forma de alzhéimer hereditario que afecta al 2-3% de la población.
Se estima que, en los países del sur de Europa, alrededor del 10%-12% de la población tiene un alelo ApoE2, aunque la combinación ApoE2-ApoE2 es bastante poco frecuente (menos del 1% de la población). La más habitual y frecuente es la combinación ApoE3-ApoE3, también la más neutra (no tiene los beneficios del alelo E2 ni las desventajas del E4).
Entre el 2%y el 3% de la población de ascendencia europea podría tener dos alelos ApoE4, una combinación que representa entre el 15% y el 20% de todos los casos de alzheimer.
En un mundo ideal, y basándose en los resultados de esta investigación, ¿serviría para algo saber qué combinaciones de alelos ApoE tenemos para prevenir o tomar medidas? “Ahora mismo, sin tratamientos a la vista para el alzhéimer, saber que, por ejemplo, tenemos un gen ApoE4, no nos sería de gran ayuda. Todo lo contrario, es una información que nos podría generar más angustia”, reflexiona Gemma Salvadó.
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Tener un gen ApoE2 disminuye el riesgo de desarrollar alzhéimer.
Sin embargo, matiza la investigadora, la situación puede cambiar en los próximos años. La Food & Drug Administration (FDA) de Estados Unidos aprobó hace un año el uso de lecanemab-irmb, un tratamiento indicado para pacientes adultos con la enfermedad de Alzheimer que ha demostrado capacidad para reducir las placas amiloides que se forman en el cerebro, una característica fisiopatológica distintiva de la enfermedad. Y en estos momentos está en marcha el proceso para la aprobación de donanemab, que también mediante la reducción de las placas amiloides podría frenar el deterioro cognitivo del alzhéimer en un 35%.
“Si en un futuro estos tratamientos se aprueban en Europa, saber que una persona tiene el alelo ApoE4 permitiría hacerle un seguimiento más exhaustivo, como el que se hace a una persona que tiene historial familiar de un cáncer, para que pueda acceder a estos fármacos antes. Por otro lado, conocer que se tiene un alelo ApoE4, aunque la genética no se pueda cambiar, sí que nos permitiría cambiar cómo vivimos (no fumar, hacer ejercicio, comer bien, descansar lo suficiente, etc.), ya que sabemos que las decisiones vitales que tomamos en este sentido pueden tener un efecto casi tan grande o más que la genética”, argumenta la especialista.
Conocer que se tiene un alelo ApoE4, aunque la genética no se pueda cambiar, nos permitiría cambiar cómo vivimos
Genes ApoE2 y ApoE4
¿Cómo saber si los tengo?
Aunque como afirma la investigadora Gemma Salvadó, hoy en día no sirve de mucho conocer cuál es la combinación de alelos del gen ApoE que se tiene, ya que no existen tratamientos para el alzhéimer y “deberíamos llevar a cabo hábitos de vida saludables de forma independiente a esta información”, lo cierto es que es posible y relativamente asequible y accesible realizarse un estudio de genotipado de ApoE.
La prueba, que se recomienda a personas con antecedentes familiares de deterioro cognitivo o enfermedad de alzhéimer, consiste en la extracción de una muestra de sangre de la que se obtiene el ADN. El estudio genotipado de APOE se realiza en distintos centros privados y tiene un precio de entre 120€ y 200€.
Un gen con impacto sobre la salud cardiovascular
Una investigación publicada a principios de este año en la revista Circulation demostró que la combinación de alelos del gen ApoE también tiene la capacidad de determinar el riesgo de padecer ateroesclerosis subclínica, una expresión temprana de la enfermedad cardiovascular. “Sabemos que los distintos alelos transportan los lípidos (colesterol) en la sangre de distintas maneras. De esta forma, tener una combinación de alelos u otra afecta mucho a los niveles de colesterol malo y de colesterol bueno. La gente que tiene el alelo ApoE2, por ejemplo, tiene tendencia a tener menores niveles de LDL, lo que se conoce como colesterol malo; y a aquellas personas que tienen el alelo ApoE4 les pasa lo contrario”, explica Marta Cortés, investigadora Miguel Servet del Instituto de Investigación Sanitaria Fundación Jiménez Díaz (IIS-FJD) y neurocientífica colaboradora del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC).
En el estudio —que parte de la base de datos del estudio prospectivo PESA-CNIC-Santander, iniciado en 2010 y que incluye datos de más de 4.000 participantes asintomáticos de mediana edad en los cuales se está evaluando exhaustivamente la presencia y desarrollo de aterosclerosis subclínica—, los investigadores observaron, por un lado, que un 60% de la población aparentemente sana tenía ateroesclerosis subclínica en algún territorio vascular. Por otro, que aquellas personas que tienen un alelo ApoE4 muestran un riesgo significativamente mayor de sufrirla en comparación con las personas con un alelo ApoE2.
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“Esto era un poco esperable. Y puedes pensar que es lo normal, si se tiene en cuenta que las personas con un alelo ApoE2 tienen menos propensión a acumular LDL. Pero en nuestro estudio vimos que esa relación no explicaba al 100% ese menor riesgo, sino que sobre todo en el caso de los hombres había otros mecanismos que estaban protegiéndolos de tener ateroesclerosis subclínica. Nuestra hipótesis es que en estos individuos con alelo ApoE2 hay otros mecanismos de protección por el hecho de tener rutas de inflamación y coagulación diferentes”, razona Marta Cortés. En la actualidad esta investigadora está realizando pruebas cerebrales en esta cohorte cardiovascular para intentar averiguar cómo conviven la enfermedad cardiovascular y la enfermedad neurodegenerativa (en este caso el alzhéimer) en estadios preclínicos en los que ninguna de las dos enfermedades ha dado la cara todavía.
“Que las personas con un alelo ApoE2 tengan una protección frente a desarrollar arterioesclerosis subclínica en estadios asintomáticos es muy interesante, porque estas mismas personas también están protegidas frente al alzhéimer. No sabemos cómo ayuda una enfermedad a la otra, pero está claro que la relación existe, aunque a día de hoy no la hemos podido desentrañar todavía”, concluye Cortés.
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