Retratan la unión del LSD a su receptor en el cerebro

Desde ver la piel de uno mismo transparente hasta que el sonido mueva las paredes de la habitación. Los alucinógenos como el LSD (dietilamida del ácido lisérgico) alteran la percepción y la consciencia de las más variopintas formas. La cuestión es cómo lo hacen exactamente.

En esta pregunta se ha centrado el equipo dirigido por el psiquiatra y bioquímico Bryan Roth, de la Universidad de Carolina del Norte (EE.UU.), y Georgios Skiniotis, biólogo estructural en la Universidad de Stanford (EE.UU.). El artículo que publican hoy en la revista Cell revela la estructura de los alucinógenos en acción tras unirse a su blanco en el cerebro: el receptor del neurotransmisor serotonina 5-HT2A.

“El receptor 5-HT2A es, básicamente, el objetivo en el cerebro de las drogas psicodélicas. Antes de este estudio, no teníamos idea de cómo se unían al objetivo ni cómo lo activaban. En realidad, no sabemos con precisión cómo afecta esto a la función cerebral y esta es la primera prueba definitiva para responder a estas preguntas”, explica Roth por correo electrónico.

Millones de personas toman y han tomado drogas alucinógenas con fines recreacionales pero su uso terapéutico se parece cada vez más plausible. Por ejemplo, Robin Carhart Harris, director del Centro de Investigación Psicodélica perteneciente al Imperial College de Londres (Inglaterra), y sus colegas publicaban hace dos años en la revista Psychopharmacology los resultados de un estudio clínico en fase II donde se mostraba la eficacia de la psilocibina -componente de las setas alucinógenas- frente a la depresión. De ahí el creciente interés de los investigadores en su actuación.

“La clave para comprender las acciones psicodélicas es una apreciación de cómo interactúan y se activan los receptores de serotonina 5-HT2A”, explican los autores en el nuevo artículo. En concreto, querían entender el mecanismo de funcionamiento a nivel molecular.

Sin embargo, aunque se haya documentado que el receptor 5-HT2A es el encargado de mediar en la acción alucinógena del LSD y otros enteógenos, estos actúan también en otros receptores del cerebro. Así que para estudiar sus efectos hacía falta emplear una sustancia que únicamente se uniera a esta diana, una especie de alucinógeno prototípico. El equipo se sirvió para ello del 25CN-NBOH, un fármaco diseñado en el año 2014 por un equipo de investigación de la Universidad de Copenhague (Dinamarca) y que es la sustancia más selectiva para ese receptor descubierta hasta la fecha.

Gracias a la criomicroscopía electrónica, técnica que permite obtener imágenes de moléculas biológicas con gran resolución, el equipo observó la estructura del receptor en un estado de activación tras unirse al 25CN-NBO en cultivos celulares. Para traducir las señales que le llegan y desencadenar su función, el receptor 5-HT2A se encuentra asociado a una proteína denominada de tipo G. En este caso concreto, se trata de la subunidad Gq alfa, proteína que los autores también lograron captar.

“El receptor, después de ser activado, interactúa con Gq alfa para hacer que las neuronas comiencen a dispararse. Este es el primer evento en las acciones de las drogas psicodélicas. Así que capturamos el paso inicial en las acciones de estas drogas”, dice Roth. A modo de comparativa, el equipo también obtuvo mediante rayos X la estructura del complejo receptor-sustancia para el LSD y la metiotepina, una droga que inactiva el receptor 5-HT2A cuando se une a él.

Roth explica que con la información sobre la estructura molecular quieren tratar de descubrir compuestos que resulten más selectivos para el receptor 5-HT2A y que puedan tener una mayor eficacia en el tratamiento de la depresión, la ansiedad y el abuso de sustancias, pero con menos efectos alucinógenos. “Básicamente, nos gustaría descubrir compuestos que tengan los efectos terapéuticos de drogas como la psilocibina y quizás el LSD sin las acciones psicodélicas”, concluye el investigador.