El sueño de un cuerpo recambiable

El sueño de disponer de recambios para cada órgano y función del cuerpo está cada día más cerca. Ojos biónicos, implantes cocleares, brazos robóticos manejados con la mente, piel artificial, implantes de células de la retina o de tejido muscular cultivado en el laboratorio e incluso genes rectificados están solventando ya problemas de salud o funcionales de algunas personas. Y los últimos avances en bioimpresión 3D hacen prever que en pocos años la oferta de recambios se ampliará de forma significativa porque esta tecnología acelera y simplifica la fabricación de tejidos humanos. “Viendo los últimos hitos conseguidos en laboratorio, en cuestión de meses podrán comenzar ensayos clínicos para implantar huesos gruesos impresos en 3D a personas que hayan sufrido una pérdida ósea importante, y después es previsible que comencemos a ver impresiones de órganos tubulares, como trozos de intestino, tráquea o vasos sanguíneos, que son tejidos de forma cilíndrica y estructura por capas, que combinan sólo dos o tres tipos de células, y parecen abordables por el sistema de bioimpresión 3D”, augura Josep Samitier, director del Instituto de Bioingeniería de Catalunya (Ibec).

Los hitos a los que hace referencia Samitier son los logrados por científicos del Instituto de Medicina Regenerativa Wake Forest, de Carolina del Norte (Estados Unidos), que han utilizado un sistema de bioimpresión para crear huesos, cartílagos y músculos de orejas y mandíbulas ¡a tamaño real! “Uno de los problemas que había hasta ahora con la bioimpresión es que, al trabajar con células, los biomateriales han de ser muy blandos y muy fluidos para permitir a las células moverse, y eso no permitía hacer estructuras de gran grosor porque después de varias capas se colapsaban; y además, cuando las capas de células pasaban del centenar de micras, las células interiores se morían por falta de nutrientes y oxígeno, lo que obligaba a los biólogos a utilizar estructuras en forma de esfera y de pequeño tamaño para que las células pudieran sobrevivir”, explica el director del Ibec.

Pero el equipo de medicina regenerativa que lidera Anthony Atala en Wake Forest ha ideado una forma de impresión que resuelve este problema. Según los resultados publicados hace unos días en Nature Biotechnology, solucionan el problema de estabilidad de la estructura imprimiendo las células en materiales poliméricos biodegradables con la fuerza suficiente para soportarlas hasta que el tejido madura. “Utilizan lo que en microelectrónica se denominan capas de sacrificio: combinan los hidrogeles y las células con un polímero más resistente que actúa como viga y que mantiene la estructura durante la fase de construcción; luego, cuando ya está hecho el sistema, se retira ese material extra y la estructura permanece, de modo similar a como utilizaban los romanos las cimbras para construir sus arcos”, detalla Samitier.

Además, Atala y su equipo integraron microcanales en los objetos impresos para que los nutrientes y el oxígeno tuvieran caminos por los que llegar a todos los rincones. El resultado fue que, cuando implantaron las estructuras de cartílago, hueso y músculos que habían impreso en 3D en roedores, estas lograron madurar y desarrollar un sistema de vasos sanguíneos. “El sistema de impresión 3D que se describe en Nature Biotechnology facilita los sistemas de crecimiento celular y estructuras más complejas porque las bioimpresoras permiten combinar cabezales con diferentes células, diferentes materiales, y eso acelera mucho el proceso tecnológico” para fabricar tejidos humanos.

Hace tiempo que equipos de investigación en todo el mundo intentan fabricar tejidos humanos y varios lo han conseguido por diferentes vías, como la de cultivar las células en biorreactores, la de crear estructuras de biomateriales sobre las que luego implantan células que acaban colonizando ese andamio hasta hacerlo desaparecer, o la de generar organoides (agrupaciones de células que se organizan para funcionar como un rudimento de órgano sobre el que realizar pruebas, por ejemplo, de toxicidad).

Pero todas estas técnicas tienen el hándicap (entre otros) de la lentitud. “Para rellenar un milímetro de biomaterial necesitamos entre dos y cuatro millones de células y para cultivarlas tardamos unos 20 días; así que lograr los miles de millones de células, y de varios tipos, que necesitaríamos para crear un órgano completo es un reto que todavía parece muy lejos de ser posible” por estas vías, comenta Fernando de la Portilla, cirujano e investigador del Instituto de Biomedicina de Sevilla (Ibis), especializado en ingeniería de tejidos y que trabaja en el diseño de un esfínter artificial para personas que carecen de él o no les funciona y que, entre tanto, está aplicando un tratamiento experimental (en fase de ensayo clínico) que consiste en implantar células musculares para restituir el músculo en pacientes con incontinencia fecal o con fístula anal.

El director del Ibec –institución que acaba de dotarse de una bioimpresora 3D de última generación con la que está previsto crear estructuras parciales de diferentes órganos e intentar fabricar hueso y cartílago destinados a medicina regenerativa–, considera que la gran aportación de los nuevos sistemas de impresión de tejidos es poder hacer los tejidos más rápido y de forma más eficiente. “Si en la bioimpresión utilizas células del propio paciente para crear el tejido que le vas a implantar, limitas el efecto inmunológico de rechazo”, apunta.

El director del Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona (CMRB), Ángel Raya, considera que la impresión 3D puede tener sentido para crear estructuras sencillas, como láminas de piel o de otros tejidos sencillos, pero opina que la fabricación de órganos completos útiles para trasplantes “ni está cerca ni nos la planteamos porque con la tecnología actual hay dudas de que se pueda conseguir un órgano que disponga de sistema circulatorio y funcione”.

También De la Portilla juzga que el gran reto para la fabricación de órganos humanos es la vascularización, el conseguir dotar a las estructuras de un sistema circulatorio que alimente y oxigene las células y conecte con el resto del organismo. “Hay cientos de problemas para conseguir un órgano completo, por eso se está apostando sobre todo por piel y por tejidos como cartílago y hueso, que se pueden obtener por impresión o mediante cultivo por la particularidad de que no tienen vasos sanguíneos”, dice.

No obstante, en los últimos meses también se ha avanzado en soluciones para que las células puedan respirar y alimentarse en los tejidos artificiales. Sonia Contera, codirectora del Instituto de Nanotecnología para la Medicina de la Oxford Martin School, y Eneko Axpe, investigador de la Universidad del País Vasco, han diseñado una estrategia para aumentar el volumen libre entre las moléculas del material que sirve de andamio a las células de modo que estas puedan recibir el oxígeno y los nutrientes necesarios. “Hemos visto que añadiendo nanotubos de carbono al chitosán (un polímero que tienen gambas y cangrejos en la concha y que una vez desmineralizado es muy blandito y adecuado para las células) podemos alterar el volumen libre a nuestro antojo para que las moléculas de oxígeno y azúcar se muevan mejor, y hemos comprobado de esta forma se facilita la difusión de nutrientes, lo que tiene que ver con la hidrofugacidad”, explica Contera. La investigadora de la Universidad de Oxford diseña ahora un dispositivo que permita a médicos y demás profesionales que trabajan con células conocer por anticipado la dureza y demás características mecánicas y físicas de los biomateriales para poder elegir los más adecuados al tipo de tejido o célula que van a utilizar. “Para que las células se adhieran a las estructuras nanométricas hay que controlar las propiedades químicas y mecánicas de los materiales, y eso no es fácil, supone todo un reto, porque si tratas de que las células crezcan en un material más duro que la matriz natural no funciona, y los tejidos humanos tienen muy poca dureza –la del cerebro es inferior a un kilopascal, es decir, menos que la gelatina–, de modo que según que material utilizas la estructura se desmorona”, detalla Contera. En este sentido, cree que desde el punto de vista de la física –su especialidad– el tejido más fácil de reproducir después de la piel será el óseo, por ser el más duro.

Apunta, no obstante, que el tejido “impreso” que está más avanzado hoy por hoy es la piel, entre otras razones por el interés que tiene para la industria farmacéutica y para las empresas de cosmética el disponer de tejidos casi humanos donde probar sus productos y hacer experimentos. Y mientras que por la vía del cultivo necesitan hasta cuatro semanas para lograr una pieza de un centímetro cuadrado, la impresión 3D permite, con las mismas células iniciales, hacerlo en menos de un día. De hecho, compañías como L’Oreal o Basf ya se han asociado con biotecnológicas como Organovo y Poietis. “Yo creo que aún tardaremos en fabricar tejidos para regenerar órganos, pero no tanto en disponer de huesos, cartílagos o músculos para hacer pruebas de medicamentos en los laboratorios”, concluye Contera.